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《科学》(Science)杂志再刊白藜芦醇抗衰突破

发布时间:2014-10-11  浏览次数:0 文章来源:百利生  

    据《物理学家组织网》(Phys.org)2013年3月8日报道,以及Science《科学》杂志2013年3月7日的报道,由一个澳大利亚(主要是在美国哈佛医学院即Harvard Medical School工作)研究人员David A. Sinclair教授领导的研究小组,成员有来自Sirtris药业公司(Sirtris Pharmaceuticals)和葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的研究人员,他们合作对于抗老化药物的研究已经取得了突破性的进展,有可能在五年内上市。


    这项研究成果发表在2013年3月8日的这一期《科学》(Science)杂志上(Basil P. Hubbard, Ana P. Gomes, Han Dai, Jun Li, April W. Case, Thomas Considine, Thomas V. Riera, Jessica E. Lee, Sook Yen E, Dudley W. Lamming, Bradley L. Pentelute, Eli R. Schuman, Linda A. Stevens, Alvin J. Y. Ling, Sean M. Armour, Shaday Michan, Huizhen Zhao, Yong Jiang, Sharon M. Sweitzer, Charles A. Blum, Jeremy S. Disch, Pui Yee Ng, Konrad T. Howitz, Anabela P. Rolo, Yoshitomo Hamuro, Joel Moss, Robert B. Perni, James L. Ellis, George P. Vlasuk, David A. Sinclair. Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators. Science, 8 March 2013: Vol. 339, no. 6124, pp. 1216-1219. DOI:10.1126/science.1231097),最终证明了体内一个抗衰老酶可以作为抗衰老和延年益寿的目标,有针对性的调控可以预防老年性疾病和延长寿命。研究人员通过一个普通的机理研究了117种药物与单一酶的相互作用,研究结果表明,一个全新的抗衰老药物现在是可行的, 最终它可能会预防癌症、老年痴呆症以及2型糖尿病等。

 

    David A. Sinclair教授为前排右起第三位

    澳大利亚新南威尔士大学( University of New South Wales,简称UNSW)David Sinclair教授,也是论文的领导者说,这些药物最后可以治疗一种疾病,但与今天的药物不同,它们可以预防20种其他疾病,其实就是延缓机体的衰老。在下面这个模型中,白藜芦醇(具体结构式见下图:resveratrol )或去乙酰化酶(Sirtuin )活化剂(蓝色,具体结构式见下图:sirtuin activator)与去乙酰化酶(黑色)的一个变构位点相互作用,导致结构改变,有助于去乙酰化酶底质(红色)和笨重的疏水氨基酸(矩形)键合。

 

    LITTLE HELPER 


    In this model, resveratrol or sirtuin activators (blue) interact with an allosteric site on a sirtuin (black). This leads to a change in structure that helps a sirtuin substrate (red) with bulky hydrophobic amino acids (rectangle) bind.


    目标酶SIRT1自然开启是通过热量限制(calorie restriction)和锻炼来实现的,但它也可以通过活化剂或者激活物来增强。在红酒(red wine)中发现的少量白藜芦醇就是最常见的自然界产生的活化剂之一, 但具有更强活性的人工合成活化剂一直在开发研究之中。虽然围绕白藜芦醇进行的相关研究已经持续了十年左右,但直到现在基础科学一直存在争议。尽管如此,研究人员已经在某些试验结果中看到了成功的希望,例如对癌症、心血管疾病和心力衰竭、2型糖尿病、老年痴呆症和帕金森、脂肪肝、白内障、骨质疏松症、肌肉萎缩、睡眠障碍、炎症性疾病如牛皮癣、关节炎和结肠炎等炎症性肠道疾病的治疗观察。

 

    UNSW药学系遗传学家David Sinclair教授说,在药物历史上从未有过一种药物可以用于酶的调整,让其更快运行。但是去乙酰化酶活化剂用于护肤产品已经有文献报道(Sirtuin Activators and Anti-Glycation Compounds.Semin Cutan Med Surg,2011,30:163-166).


    2008年6月,制药巨头葛兰素史克公司(GSK即GlaxoSmithKline)以7.2亿美元的价格收购了Sirtris制药公司(Sirtris Pharmaceuticals Inc.)。Sirtris制药公司是风险投资家克里斯托夫•韦斯特(Christoph Westphal)与哈佛教授戴维•辛克莱(David Sinclair)共同创办的一家生物技术公司,其研究重点是一种名为sirtuins的酶。sirtuins与人体衰老过程有关,有可能限制人体对卡路里的摄入。而红葡萄酒中一种经过改良的提取物白藜芦醇(resveratrol)有可能刺激sirtuins。Sirtris公司对2型糖尿病进行白藜芦醇(resveratrol)的临床试验之后发现,白藜芦醇(resveratrol)可能降低用高脂肪饮食喂养的老鼠出现糖尿病、肝脏问题以及与脂肪有关的副作用的几率。


    2008年4月初,美国FDA确认了白藜芦醇(resveratrol)的孤儿药地位(备注:孤儿药Orphan drug,是指患病人群不到10万(又说20万)人的疾病的预防、治疗、诊断药物。由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高,很少有制药企业关注其治疗药物的研发,因此这些药被形象地称为“孤儿药”。),用于MELAS综合征(线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征)。一旦FDA批准该药,Sirtris制药公司将拥有7年白藜芦醇(resveratrol)的独家销售权利。此前的2007年,Sirtris制药公司的另一项研究发现,还有两种sirtuins可以防止细胞损伤,为其减缓衰老提供了一种可能的作用机制。


    2005年,在麻州的一家餐馆里,风险投资家克里斯托夫•韦斯特和哈佛教授戴维•辛克莱会晤后,决定成立一家名为Sirtris的生物技术公司。韦斯特出任这家公司的创始CEO兼副董事长,先后为公司私募了3700万美元。在韦斯特的领导下,Sirtris生物公司发展迅速。2007年5月,仅仅成立3年的Sirtris公司成功上市,募集到6300万美元。一年后,当葛兰素史克(GSK)公布以7.2亿美元收购Sirtris公司时,Sirtris公司的所有股东都开心无比。Sirtris制药公司拥有4000种人工合成的活化剂,其效力是一玻璃杯红酒效力的100倍,这些人工合成的活化剂已被开发出来,而且最好的3种活化剂已经进行人体试验。


    2010年葛兰素史克公司暂停了白藜芦醇的临床试验,是由于一些病人出现肾衰竭,但人工合成的去乙酰化酶活化剂在志愿者试验中,作为某些疾病如2型糖尿病和牛皮癣的潜在治疗结果尚在评估之中。


    在动物模型中,超重小鼠服用人工合成的白藜芦醇之后,运动距离是身材苗条的瘦老鼠运动距离的两倍,而且寿命延长了15%。David Sinclair教授说现在他们正在观察,看是否对于那些健康人有益,初步结果看起来是大有希望。


    David Sinclair教授也是UNSW罗伊癌症研究中心老化研究实验室(Lowy Cancer Research Centre's Laboratory for Ageing Research at UNSW)的领导,他说他们发现老化并不是人们以往认为的那样,是一个不可逆转的过程,有些人可能会活到150岁,但目前定论为时过早,因为尚需要有更多的研究来证明。尽管研究人员对此充满信心,但是也有质疑的呼声。

 
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